Динамика показателей трансмитрального кровотока на фоне использования симвастатина у больных с диастолической сердечной недостаточностью

Ю.Н. Федулаев¹, Т.В. Пинчук¹, О.Н. Андреева¹, А.В. Бабаев², Е.В. Дмитриева², К.М. Драчан²

¹Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1

²Городская клиническая больница №13. 115280, г. Москва, ул. Велозаводская, 1/1

Резюме

Проводилась динамическая оценка допплеровских показателей трансмитрального кровотока у больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза и гипертонической болезнью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне 6-ти месячного приема симвастатина в дозе 20 мг в сутки. В исследование включены 125 больных с диастолической дисфункцией в виде нарушенной релаксации и псевдонормализации, из которых, 66 пациентов составили основную группу (стандартная терапия хронической сердечной недостаточности + симвастатин), а 59 пациентов, составившие контрольную группу, получали стандартную терапию хронической сердечной недостаточности. Кроме того, внутри основной группы проводился внутригрупповой анализ, в зависимости от типа диастолической дисфункции левого желудочка. Использование симвастатина привело к достоверному улучшению основных показателей диастолической дисфункции левого желудочка.

Ключевые слова: диастолическая дисфункция левого желудочка, симвастатин, хроническая сердечная недостаточность.

Summary

Our research is devoted to assessing the impact of simvastatin on the dynamics of transmitral blood flow, characterizing the state of left ventricular diastolic function in patients with ischemic heart failure and hypertension with preserved left ventricle fraction. The study included 125 patients. In the main group of 66 patients and 59 controls. Patients in the study group in addition to standard therapy of chronic heart failure received statin therapy. Intra-group analysis was also conducted, depending on the type of diastolic dysfunction of the left ventricle (LV). Application simvаstatin in the main group of patients contributed to significant improvement in the basic parameters of diastolic function.

Keywords: diastolic dysfunction LV, statins, chronic heart failure (CHF).

Цель Оценка влияния симвастатина в комплексной терапии ХСН на структурно-функциональное состояние ЛЖ у пациентов с диастолической формой хронической сердечной недостаточности.

Актуальность изучения хронической сердечной недостаточности (ХСН) по диастолическому типу предопределяется ее высокой медико-социальной значимостью. По данным исследования ЭПОХА-ХСН распространенность диастолической ХСН в России достигает 65% от общего числа больных сердечной недостаточностью, а ежегодная смертность больных ХСН и сохранной систолической функцией, по данным разных авторов, колеблется от 1,3% до 17,5% [1]. Кроме того, остаются высокими расходы на лечение сердечной недостаточности во всех странах мира. В связи с этим совершенствование и расширение медицинской помощи пациентам с ХСН с каждым годом становится все более актуальным.

Сегодня важной проблемой является лечение диастолической ХСН: несмотря на широкий спектр препаратов, потенциально эффективных для терапии таких больных, ни один из них не может быть признан идеальным. Четких рекомендаций и схем терапии больных ХСН с сохранной систолической функцией в настоящее время не существует [2,3]. В последних рекомендациях ОССН (2006) тактика медикаментозной коррекции диастолической сердечной недостаточности носит скорее предположительный характер.

В свете современных взглядов на патогенез ХСН, применение статинов в составе комплексной терапии представляет большой интерес. В отечественных рекомендациях по лечению ХСН статины отнесены к разряду дополнительных лекарственных средств с «С» уровнем доказанности. Это означает, что эффективность и безопасность этих препаратов в связи с недостаточным количеством крупных рандомизированных исследований требует уточнения [4].

Предпосылкой к использованию статинов у больных с сердечной недостаточностью могло стать выявление у ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы целого ряда позитивных эффектов, не зависящих от основного гиполипидемического действия. Среди плеотропных эффектов, важных с точки зрения воздействия на патогенетические механизмы ХСН, можно выделить: противовоспалительный, антипролиферативный, антиоксидантный, а также улучшение функции эндотелия [5,6,7]. Кроме того, полезными при ХСН могут оказаться выявленные у статинов свойства подавлять активность симпатической нервной системы, ангиотензиновых рецепторов, положительно влиять на гибернирующий миокард [8]. Многоцентровые плацебо-контролируемые исследования доказали, что статины достоверно снижают риск общей и коронарной смерти [9].

Реализация идеи применения статинов при ХСН связана с рядом проблем, которые подробно обсуждаются как в зарубежной, так и в отечественной литературе. Суть их сводится к вероятности ухудшения течения ХСН на фоне лечения гиполипидемическими средствами в связи со снижением уровня холестерина [10]. Однако на сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие о перспективности применения ингибиторов ГМГ-КоА - редуктазы при ХСН, особенно актуальное направление – изучение возможных эффектов статинов при лечении больных с ХСН с сохраненной фракцией выброса, учитывая высокую частоту выявления диастолической дисфункции и отсутствие специфической терапии.

В связи с этим целью исследования явилась оценка влияния симвастатина в комплексной терапии пациентов с диастолической сердечной недостаточностью на показатели трансмитрального кровотока.

Материалы и методы

В открытое нерандомизированное исследование, проведенное в 2009-2015 гг. было включено 125 пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и гипертонической болезни (77 женщин и 48 мужчин; средний возраст - 63,7±5,8 лет), находившихся на стационарном лечении во 2-м кардиологическом отделении ГКБ №13 г. Москвы. В дальнейшем проводилось амбулаторное динамическое наблюдение за этими пациентами в течение 6 месяцев. Все больные, вошедшие в исследование, ознакомлены с целью и основными положениями проводимой работы, были подписаны протоколы информированного согласия пациента. Этический комитет одобрил протокол исследования.

Критериями включения в исследование были: наличие клинических признаков ХСН ишемического генеза; фракция выброса ЛЖ (ФВлж) > 55%; гиперлипидемия IIa и IIb (по Donald S. Fredrickson); толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП) не более 13 мм; наличие допплеровских критериев диастолической дисфункции ЛЖ в виде замедленного расслабления и псевдонормализации трансмитрального потока.

В исследование не включали пациентов: перенесших инфаркт миокарда; со сниженной ФВЛЖ < 50%; с рестриктивным типом диастолической дисфункции; с некоррегируемой артериальной гипертензией (с повышением артериального систолического давления свыше 220 мм. рт. ст. и повышением диастолического артериального давления свыше 110 мм. рт. ст.); с нарушением сердечного ритма и проводимости (постоянная форма фибрилляции – трепетания предсердий, желудочковая экстрасистолия выше 2 градации по B. Lown, полные блокады ножек пучка Гиса, наличие искусственного водителя ритма).

Среди обследуемых больных были выделены 2 группы. Основная группа включала 66 пациентов, получавших базовую терапию игибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, мочегонными препаратами, дезагрегантами и симвастатином (лечение которым было начато впервые при госпитализации) в дозе 20 мг в сутки. Контрольную группу составили 59 пациентов, получавших базовую терапию и не использующих статины в связи с низкой комплаентностью, отказавшихся от приема статинов по различным причинам, а также наличием противопоказаний к назначению данной группы препаратов.

Среди 66 пациентов основной группы проводили внутригрупповой анализ в зависимости от типа нарушения диастолической функции ЛЖ, соотношение которых составило – 37 больных – нарушение релаксации; 29 больных – псевдонормализация.

До начала терапии симвастатином и через 6 месяцев после ее начала оценивали в динамике следующие показатели: общий холестерин (ОХ, ммоль/л), холестерин липротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП, ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП, ммоль/л), триглицеридов (ТГ, ммоль/л); эхокардиографические показатели ТЗСЛЖ, (мм), ТМЖП, (мм), конечного диастолического размера левого желудочка (КДРлж, мм), ФВЛЖ, (%), индекса массы миокарда левого желудочка (ИММлж, г/м²); допплеровские показатели трансмитрального потока Е (см/с), А(см/с), Е/А, DT (mc), IVRT (mc). В соответствии с протоколом информированного согласия пациента в течение всего периода наблюдения в динамике оценивали допустимые уровни повышения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатинфосфокиназы (КФК), билирубина и его фракций, а также наличие или отсутствие клинических симптомов миопатии, миалгии.

Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере согласно общепринятой методике с использованием приложения Microsoft Excel и пакета статистического анализа данных STATISTICA v.7.0 (StatSoft, USA). Количественные признаки с нормальным распределением представлены как М±σ (среднее ± стандартное отклонение). При оценке значимости различий между группами количественных показателей применяли 2 тип критерия Стьюдента для равных дисперсий и 3 тип для двухвыборочного теста с неравными дисперсиями. При сравнении 2 исследуемых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ и, при отвержении нулевой гипотезы, для анализа различий между 2 группами использовали критерий Стьюдента. Корреляционный анализ проводили с использованием корреляционного критерия Пирсона и Спирмена (Гланц С., 1999). Для выявления многомерных зависимостей между различными признаками использовались процедуры многофакторного пошагового регрессионного анализа. При р<0,05 различия средних величин и корреляционные связи считались статистически значимыми.

Результаты

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

Примечание: ФВ = фракция выброса левого желудочка, ИММлж = индекс массы миокарда левого желудочка.

Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки на протяжении 6 месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело в основной группе к достоверному снижению уровня ОХ на 28,2%, а уровень ХС ЛПНП достоверно снизился на 32,5%, при этом уровни ХС ЛПВП и ТГ достоверно не изменились. В контрольной группе (без использования статинов) отмечалось также достоверное снижение ОХ и ХС ЛПНП соответственно на 4,9% и 7,4% (табл. 2).

Случаев развития клинических побочных эффектов среди 66 пациентов основной группы, ассоциированных с использованием симвастатина, а также превышения биохимического уровня рабдомиолиза свыше допустимого не отмечено.

Таблица 2. Динамика показателей липидного спектра у больных основной и контрольной группах

Примечание: * - p < 0,05, ** - p < 0,01 по сравнению с исходными значениями в той же группе. ОХ = общий холестерин, ХС ЛПНП = холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС ЛПВП = холестерин липопротеинов высокой плотности, ТГ = триглицериды.

Показатели глобальной сократимости левого желудочка и ИММлж за весь период наблюдения как в основной, так и контрольной группе значимо не изменились, за исключением КДР, который в основной группе значимо увеличился на 4,1% (р<0,03).

Таблица 3. Динамика показателей трансмитрального кровотока, характеризующих состояние диастолической функции левого желудочка у больных основной и контрольной групп

Примечание: ** - p < 0,01, *** - p < 0,001 по сравнению с исходными значениями в той же группе. Пик Е = максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения, пик А = максимальная скорость кровотока в систолу предсердия, Е/А = отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения, DT = время замедления раннего диастолического наполнения, IVRT = время изоволюмического расслабления левого желудочка.

На фоне полугодовой терапии в основной группе значимо увеличились показатель раннего наполнения ЛЖ (на 14,1%) и соотношение обеих фаз заполнения ЛЖ (на 18,7%). Показатель времени замедления раннего диастолического наполнения значимо уменьшился (на 7,8%). В контрольной группе в течение 6 месяцев значимого изменения показателей трансмитального кровотока не отмечено (табл. 3).

Таблица 4. Динамика показателей трансмитрального кровотока у больных основной группы в зависимости от варианта диастолической сердечной недостаточности

Примечание: * - p < 0,05 по сравнению с исходными значениями в той же подгруппе.

Через 6 месяцев использования симвастатина при внутригрупповом сопоставлении пациентов основной группы отмечалось достоверное увеличение пика Е на 19,2% и снижение скорости пика А на 17,5% с соответствующим увеличением соотношения обеих фаз заполнения ЛЖ на 33,0% у больных с первым типом диастолической дисфункции ЛЖ (табл. 4). У больных с псевдонормализацией трансмитрального кровотока отмечено достоверное снижение только одного показателя - пика Е на 1,5%.

Обсуждение

Многочисленные плейотропные эффекты статинов обусловлены целым рядом причин. Во-первых, улучшение эндотелий–зависимой вазомоторной функции сосудов за счет активации эндотелиальной N0–синтазы (еNOS) [11,12]. Во-вторых, основными нейрогуморальными системами, участвующими в патогенезе ХСН, являются ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатоаденаловая системы (САС). При гиперхолестеринемии повышается экспрессия ангиотензиновых рецепторов I типа, что приводит к усилению биологических эффектов ангиотензина II (АТ II). У пациентов с коронарным атеросклерозом статины блокируют вазоконстрикторный эффект АТ II [13]. В-третьих, помимо РААС, статины также регулируют активность САС. Также за счет блокирования синтеза мевалоновой кислоты статины уменьшают интенсивность процессов фиброза и гипертрофии миокарда [14,15]. Кроме того, важную роль в развитии ремоделирования ЛЖ и прогрессировании ХСН играют матричные металлопротеиназы (МП). В экспериментальных исследованиях статины ингибировали образование МП, что приводило к замедлению фиброза миокарда и прогрессирования ХСН [16].

Следовательно, можно предположить, что статины обеспечивают дополнительные позитивные изменения структурно-функционального состояния миокарда ЛЖ за счет влияния на некоторые механизмы ремоделирования ЛЖ, замедлению фиброза и прогрессированию ХСН. Это обусловлено тем, что возникновение и прогрессирование диастолической дисфункции ЛЖ связано с гипертрофией миокарда, а при длительном течении артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца в сердечной мышце возникает интерстициальный фиброз.

Результаты нашей работы показали, что включение симвастатина в комплексную терапию пациентов с диастолической ХСН наряду с достоверным снижением показателей ОХ и ХС ЛПНП сопровождалось благоприятной динамикой основных показателей трансмитрального кровотока. При внутригрупповом сопоставление влияния симвастатина на различные типы диастолической дисфункции ЛЖ, по нашим данным, получена принципиально разная допплеровская картина. Так у больных с замедленной релаксацией ЛЖ достоверно улучшились важнейшие амплитудные и временные характеристики заполнения ЛЖ, а у больных с псевдонормализацией трансмитрального потока симвастатин значимо не повлиял ни на один из показателей, характеризующих диастолическую дисфункцию ЛЖ. По нашему мнению, такая значительная разница эффективности симвастатина на различные типы диастолической дисфункции ЛЖ обусловлена принципиальной разной степенью активации эндотелиальной N0–синтазы, ангиотензина II, матричных металлопротеиназ, в конечном итоге, определяющих степень выраженности и, в определенной степени, необратимости изменений в коронарных артериях мышечного типа и интерстициального миокардиального фиброза.

Заключение

Эффективность комбинированной терапии с использованием симвастатина у больных с диастолической сердечной недостаточностью по большинству изучаемых показателей трансмитрального кровотока была более высокой в отличие от терапии пациентов, которые статины не получали. При внутригрупповом сопоставлении пациентов с I и II типом диастолической дисфункции, по подавляющему числу критериев значимые эффекты были получены только у больных I типом.

Список литературы

1. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации — данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. 2006; 3: 112–115.

2.Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. 2000. - № 2. - С.40 - 44.

3.Белоусов Ю.Б. Влияние длительной терапии современными лекарственными средствами на диастолическую функцию сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 26-32.

4.Fukuta H., Sane D.C., Brucks S., Little W.C. Statin Therapy May Be Associated With Lower Mortality in Patients With Diastolic Heart Failure. A Preliminary Report// Circulation .- 2005. Vol. 112. - P. 357-363.

5.Аронов Д.М. Плеотропные эффекты статинов // Русский медицинскийжурнал. 2001. - Т. 9. - № 13-14.-С. 1-7.

6. Сусеков А.В. Плейотропные (нелипидные) эффекты флувастатина // Атмосфера. Кардиология. 2004. - специальный выпуск.

7.Hunt S A, Abraham W T, Chin M H, Feldman A M, Francis GS, Ganiats T G, Jessup M, Konstam M A, Mancini D M, Michl K, Oates J A, Rahko P S, Silver M A, Stevenson L W, Yancy C W. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). American College of Cardiology Web Site.

8. Озова Е.М., Киякбаев Г.К., Кобалава Ж.Д. Воспаление и хроническая сердечная недостаточность. Кардиология. 2007. № 1. – С. 52-64.

9. Мареев В.Ю. Время статинов? // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 4-10.

10. Katta M., Alexander B.S. et al. The effect coenzyme Q 10 in patientswith congestive heart failure // Ann Inter Med. 2000. - Vol.132. - P.636.640.

11. Furman C., Copin C., Kandoussi M., Davidson R., Moreau M., McTaggiart F. et al. Rosuvastatin reduces MMP–7 secretion by human monocyte–derived macrophages: potential relevance to atherosclerotic plaque stability. Atherosclerosis 2004; 174:93–8.

12. Asselbergs F.W., van der Harst P., Jessurun G.A.J., Tio R.A., van Gilst W.H. Clinical impact of vasomotor function assessment and the role of ACE–inhibitors and statins. Vascul Pharmacol 2005; 42:125–40.

13. van der Harst P., Wagenaar L.J., Buikema H., Voors A.A., Plokker H.W., Morshuis W.J. et al. Effect of intensive versus moderate lipid lowering on endothelial function and vascular responsiveness to angiotensin ii in stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 96:1361–4.

14. Liao J.K. Statin therapy for cardiac hypertrophy and heart failure. J Investig Med 2004; 52:248–53.

15. Delbosc S., Cristol J.P., Descomps B., Mimran A., Jover B. Simvastatin prevents angiotensin II–induced cardiac alteration and oxidative stress. Hypertension 2002; 40:142–7.

16. Rikitake Y., Liao J.K. Rho GTPases, statins, and nitric oxide. Circ Res 2005; 97:1232–5.

Сведениия об авторах:

Федулаев Юрий Николаевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Пинчук Татьяна Витальевна – к.м.н., ассистент кафедры факультетской терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Андреева Ольга Никитична – к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Бабаев Андрей Владимирович – заведующий 2-м кардиологическим отделением ГКБ №13 ДЗМ

Дмитриева Елена Владимировна – заведующая отделением функциональной диагностики №1 ГКБ №13 ДЗМ

Драчан Ксения Михайловна – врач отделения функциональной диагностики №1 ГКБ №13 ДЗМ

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Федулаев Юрий Николаевич, 115280, г. Москва, ул. Велозаводская, 1/1, телефон 8905717624,